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近期，中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院孫中生團(tuán)隊(duì)研究首次揭示補(bǔ)體相關(guān)蛋白CSMD3在早期突觸生成和組裝中的重要作用，為研究免疫相關(guān)的補(bǔ)體蛋白和早期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系提供新證據(jù)和思路。

腦中的補(bǔ)體蛋白由膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元生成，是大腦維持自身免疫和應(yīng)對(duì)外界信號(hào)的防御系統(tǒng)。已有研究表明，補(bǔ)體相關(guān)蛋白可通過(guò)調(diào)節(jié)突觸的修剪過(guò)程參與腦功能的調(diào)控。補(bǔ)體蛋白是否影響早期的突觸生成，目前還少見(jiàn)報(bào)道。

CSMD3屬于當(dāng)前被研究較少的CSMD家族成員，由重復(fù)的CUB、sushi結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域組成，其中sushi結(jié)構(gòu)域?qū)儆诮?jīng)典補(bǔ)體蛋白的重要組成結(jié)構(gòu)。因此，CSMD家族成員也被推測(cè)是一類重要的補(bǔ)體分子，參與免疫相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，但其在早期神經(jīng)發(fā)生中的作用還較少被研究。

在前期研究中，北京生科院該團(tuán)隊(duì)曾在32個(gè)自閉癥家系的全基因組測(cè)序中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于CSMD3基因上的突變對(duì)自閉癥具有較高的貢獻(xiàn)率。但目前還缺乏臨床及動(dòng)物模型的證據(jù)揭示CSMD3對(duì)神經(jīng)發(fā)育事件的影響。后續(xù)研究中，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)3195個(gè)患有包括自閉癥在內(nèi)的神經(jīng)發(fā)育疾病的患者進(jìn)行捕獲測(cè)序分析，鑒定到另外13個(gè)位于CSMD3基因的突變位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，Csmd3基因的特異表達(dá)主要在腦中，外周也僅在與免疫相關(guān)的脾中表達(dá)。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Csmd3基因敲除小鼠。這些敲除的小鼠在成年后出現(xiàn)體重降低、身長(zhǎng)變少等發(fā)育遲緩的表型，在行為學(xué)上也表現(xiàn)出刻板行為增加、社交興趣減退、學(xué)習(xí)記憶能力受損等神經(jīng)發(fā)育疾病相關(guān)的行為特征。組織及細(xì)胞層面的研究表明，胚胎期Csmd3表達(dá)異常導(dǎo)致腦皮層神經(jīng)元密度、形態(tài)復(fù)雜度均顯著降低。此外，神經(jīng)元樹突棘的密度也在Csmd3敲除小鼠皮層中顯著減少，其不成熟樹突棘所占比例明顯增高，而成熟樹突棘的數(shù)量以及占比明顯降低。這些均顯示Csmd3敲除會(huì)導(dǎo)致皮層神經(jīng)元突觸形成出現(xiàn)嚴(yán)重異常。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Csmd3敲除小鼠皮層中下調(diào)的基因主要富集在突觸結(jié)構(gòu)和形成相關(guān)的多個(gè)過(guò)程中。這些差異基因中包含多個(gè)相互的獨(dú)立突觸組裝蛋白，這些蛋白共同調(diào)控一個(gè)與早期突觸建立有關(guān)的突觸傳遞和信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。而與下調(diào)的基因不同，上調(diào)基因則參與了小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞與內(nèi)皮脈管系統(tǒng)的相互作用的免疫和損傷修復(fù)過(guò)程，提示Csmd3基因有可能對(duì)胚胎早期血腦屏障的建立以及免疫相關(guān)的大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)控具有重要作用。

該研究從分子調(diào)控、形態(tài)結(jié)構(gòu)、行為學(xué)和遺傳學(xué)等多個(gè)水平確定了補(bǔ)體相關(guān)蛋白CSMD3在腦發(fā)育中的重要功能，為自閉癥等神經(jīng)發(fā)育相關(guān)疾病的研究提供了新動(dòng)物模型，為疾病的精準(zhǔn)診斷和治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

相關(guān)成果發(fā)表在 Brain, Behavior,and Immunity 上。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等的研究資助。

論文鏈接

補(bǔ)體相關(guān)蛋白CSMD3參與神經(jīng)發(fā)育和突觸發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

【來(lái)源：北京生命科學(xué)研究院】

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