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編輯：袁榭 好困

【新智元導(dǎo)讀】最近，上海交通大學(xué)研究團隊僅用單個未受精卵母細(xì)胞，就培育出了實驗小鼠的后代，而且還能活到成年再生子。

太好了，以后就不用男人了！

2022年3月7日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心魏延昌博士及研究團隊在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為《自單個未受精哺乳動物卵子生出的存活后代》（Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes）的研究論文。

論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2115248119

利用基因編輯技術(shù)，研究團隊讓沒有受精的雌性小鼠母體產(chǎn)下了健康且有正常生殖能力的后代，首次實現(xiàn)哺乳動物單個未受精卵后代的存活，成功完成了孤雌繁殖。

基因印記，讓哺乳動物無法單性繁殖

其實單性生殖的方式在動物界并不罕見。

生物學(xué)上將卵細(xì)胞不經(jīng)過受精發(fā)育成正常個體的過程，稱作孤雌生殖（parthenogenesis）或雌核生殖（gynogenesis）。

不少爬行類、兩棲類雌性動物可以在不交配的前提下依靠自己就能生育下后代。作為有性生殖的補充，孤雌生殖能在缺乏雄性的情況下，維持個體的繁衍與種群的更新。

孤雌生殖的方式，常見于植物以及部分無脊椎動物，比如蜜蜂和螞蟻，蜂后和蟻后未受精的卵子可以發(fā)育成雄蜂或雄蟻。

即使是在脊椎動物中，爬行動物、魚類和兩棲動物都存在此類生殖方式，然而唯獨哺乳動物沒有。

1980年代，德國與英國的研究者通過小鼠試驗證明，自然生殖中只有同時具備父系與母系染色體的哺乳動物胚胎才能存活。

這一現(xiàn)象的原因是「印記基因」/「基因組印記」（genomic imprinting）。這是哺乳動物的遺傳物質(zhì)中的獨有現(xiàn)象：附著在DNA上的「甲基化」化學(xué)標(biāo)簽，會關(guān)閉特定基因因子的表達。

因此很多基因位點盡管具有父母雙方來源的等位基因，序列無異，但是后代只轉(zhuǎn)錄或表達其中一方的遺傳信息，另一個不表達或表達甚微。

所以哺乳動物胚胎只有同時攜帶父母雙方的染色體才能實現(xiàn)互補，進而健康發(fā)育。單靠父源/母源一方提供的遺傳物質(zhì)，因為一些關(guān)鍵基因無法正確表達，哺乳動物胚胎常會出現(xiàn)嚴(yán)重的致死性基因缺陷。

讓小鼠實現(xiàn)真正孤雌繁殖

此次研究中，研究者們先從雌性小鼠體內(nèi)取出未受精的卵母細(xì)胞，用CRISPR「基因剪刀」技術(shù)進行基因編輯。

通過對小鼠卵母細(xì)胞的七個關(guān)鍵基因組印記控制區(qū)域進行DNA甲基化重寫，模仿雄性和雌性生殖細(xì)胞在正常受精過程中貢獻的基因組印記，最終實現(xiàn)了只需要單個小鼠的卵母細(xì)胞就能產(chǎn)生后代。

首先，研究團隊在卵母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了7個重要的印記控制區(qū)域（2個來自父系：H19和Gtl2；5個來自母系：lgf2r，Snrpn，Kcnq1ot1，Nespas，Peg10）。

然后，研究團隊使用CRISPR-dCas9通過Dnmt3a甲基化酶增加兩個父系基因組印記控制區(qū)域H19和Gtl2的甲基化，將其關(guān)閉。

同時使用CRISPR-dCpf1通過Tet1去甲基化酶實現(xiàn)母系基因組印記控制區(qū)域Igf2r、Snrpn、Kcnq1ot1、Nespas和Peg10的去甲基化，將其打開。

如此，單一來源的未受精卵細(xì)胞，可以分別模擬正常受精卵細(xì)胞中來自父親和母親的基因組印記。模擬正常受精狀態(tài)的卵細(xì)胞即成為孤雌胚胎。

卵母細(xì)胞中的父系基因組印記和母系基因組印記的修飾后表達與對照組的對比

實驗中，研究學(xué)者總共構(gòu)建了389個經(jīng)過修飾的孤雌胚胎，體外胚胎培養(yǎng)的過程中，僅有49.4%的發(fā)育成囊胚。

這192個經(jīng)過編輯的囊胚在體外發(fā)育到早期胚胎階段后，研究人員將這些單性生殖胚胎植入14個代孕雌性小鼠子宮，讓它們繼續(xù)在體內(nèi)發(fā)育。這培育并移植的192例胚胎中，最終有3只小鼠足月誕生。

最終，3只小鼠中，有兩只因體重過輕（0.783g和0.832g），出現(xiàn)生長遲緩，存活不足一天。

唯一存活下的一只小鼠，體重達到1.101g，與自然野生型小鼠體重接近（1.147±0.042g），并順利活到成年，而且還在成年后通過正常生殖方式產(chǎn)下沒有遺傳障礙的后代。

未經(jīng)編輯的對照組小鼠胚胎與經(jīng)過編輯的孤雌繁殖小鼠胚胎的對比

研究人員通過測序驗證，幸存的這只小鼠所有經(jīng)過編輯的基因組印記控制區(qū)域都表現(xiàn)出了正確的甲基化模式。

而幾乎所有構(gòu)造后胚胎都是早夭或未能存活下來的原因，在于七個關(guān)鍵基因組印記控制區(qū)域中未能全部編輯成功，或是印記丟失。

這是否意味著未來人類繁衍不再需要男人了嗎？當(dāng)然不是。

即使不考慮巨大的倫理沖擊，從這項實驗來看，孤雌生殖的生殖效率極低。編輯脫靶是常態(tài)，而且是否有其他基因組印記區(qū)域?qū)尚陨尺^程有關(guān)鍵影響現(xiàn)在仍不清晰。

時常在單性生殖上搞事情

其實這幾年來，中國的生物科學(xué)界在單性生殖領(lǐng)域上屢屢有重大突破。

「女女生子」式孤雌生殖

2015年12月，中科院動物研究所胡寶洋研究員、周琪院士、李偉研究員在Nature的子刊《Cell Research》上發(fā)表了題為「Birth of fertile bimaternal offspring following intracytoplasmic injection of parthenogenetic haploid embryonic stem cells」的研究論文。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/cr.2015.151

該研究通過對印記基因的修飾，成功得到了用兩個雌性小鼠卵母細(xì)胞培育、具有兩個母系基因組、活的孤雌繁殖小鼠，首次實現(xiàn)了哺乳動物的「女女生子」式孤雌生殖。

人造精子

2016年3月，中國科學(xué)院動物研究所周琪院士、趙小陽研究員、南京醫(yī)科大學(xué)沙家豪教授在《Cell Stem Cell》雜志發(fā)表了題為「Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro」的研究論文。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.01.017

研究團隊首先誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生了功能性精子樣細(xì)胞（sperm-like cells），然后將這種精子樣細(xì)胞注入小鼠卵細(xì)胞中，成功產(chǎn)生了能生育的小鼠后代。

這是人類首次在實驗室中創(chuàng)造出有功能的「人造精子」。

「男男生子」式孤雄生殖

2018年10月，中科院動物研究所胡寶洋研究員、周琪院士、李偉研究員在《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表論文。

宣布結(jié)合單倍體干細(xì)胞技術(shù)和基因編輯技術(shù)，首次獲得從兩個父本小鼠精子培育具有兩個父系基因組的孤雄小鼠，首次實現(xiàn)了哺乳動物的「男男生子」式孤雄生殖。

不知道下次重大突破，會發(fā)生在哪個子領(lǐng)域呢？

參考資料：

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2115248119

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