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德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒學(xué)研究所和德國感染研究中心 (DZIF) 合作完成的一項(xiàng)臨床前研究證明，使用小干擾RNA（siRNA）在肝臟中沉默PD-L1可提高慢乙肝接種治療性疫苗的功效，并將臨床前研究結(jié)論發(fā)表在Biomolecules上。

來自Biomolecules，圖 1. PD-L1 檢查點(diǎn)阻斷對(duì)HBV特異性T細(xì)胞功能的影響

乙肝在研新藥TherVacB，以siRNA沉默PD-L1，臨床前可增強(qiáng)有效性

在慢性乙肝病毒（HBV）感染中，病毒特異性T細(xì)胞稀少且部分功能失調(diào)。研究人員認(rèn)為，當(dāng)前開發(fā)并接種治療性疫苗是一種很有前景的策略，可以誘導(dǎo)和激活新的病毒特異性T細(xì)胞。然而，在慢性HBV攜帶者或高抗原水平患者中發(fā)現(xiàn)，治療性疫苗接種本身可能還不足以治愈HBV。

原因之一是，免疫檢查點(diǎn)對(duì)抗病毒T細(xì)胞的損害。在本研究中，使用了 siRNA和異源初免增強(qiáng)治療性乙肝疫苗接種方案（TherVacB）來干擾主要免疫檢查點(diǎn)、程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其相互作用配體（PD-L1）。

來自Biomolecules，圖 2. siPD-L1 和 TherVacB 組合的抗病毒功效

臨床前結(jié)果表明，在感染含有HBV基因組的腺相關(guān)病毒后持續(xù)復(fù)制HBV的小鼠中，靶向PD-L1的siRNA在治療性疫苗接種后導(dǎo)致HBV特異性CD8+T細(xì)胞的功能更高，并允許在外周血與肝臟中更持久的抗病毒作用和控制HBV效果。

如果PD-L1在初免期間比在加強(qiáng)接種期間下調(diào)，則抗病毒作用更顯著。因此，使用siRNA靶向PD-L1是提高治療性乙肝疫苗接種效力并最終治愈HBV的一種有前途方法。

在本臨床前研究中，數(shù)據(jù)說明siRNA介導(dǎo)的PD-L1阻斷可以提高治療性乙肝疫苗的功效，甚至可能優(yōu)于針對(duì)PD-L1的抗體在激活肝臟局部T細(xì)胞方面的效果。

Biomolecules，圖 3. TherVacB 和 siPD-L1 對(duì) HBV 在肝臟中持久性的影響

證明了治療性乙肝疫苗接種與RNAi介導(dǎo)的檢查點(diǎn)抑制相結(jié)合的策略，可以改善HBV特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，有效減少了血液中的病毒抗原水平，并能夠控制HBV在肝臟中的復(fù)制和清除肝臟中的HBV陽性肝細(xì)胞。T細(xì)胞啟動(dòng)過程中的檢查點(diǎn)抑制，被證明比 MVA載體加強(qiáng)疫苗的擴(kuò)增過程更有效。盡管這種方法仍存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，但siRNA介導(dǎo)的PD-L1敲除本身并未顯示出任何有益效果。

由于治療性乙肝疫苗接種與siRNA下調(diào)PD-L1的組合療法，可以增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，因此，研究人員認(rèn)為還需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)上述組合療法的潛在肝毒性。

盡管以往在開發(fā)治療性乙肝疫苗方向，科研人員已經(jīng)付出巨大努力，但很少看到能通過治療性疫苗接種來恢復(fù)HBV特異性免疫應(yīng)答。一方面，可能是由于疫苗設(shè)計(jì)欠佳。另一方面，治療性疫苗在慢乙肝受試者的臨床試驗(yàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)與免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)相關(guān)。

此前已對(duì)一款在研治療性乙肝疫苗TherVacB進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，TherVacB可以降低小鼠的乙肝表面抗原水平，且誘導(dǎo)的T細(xì)胞的效應(yīng)功能與其表面的PD-L1表達(dá)密切相關(guān)。基于以往這些發(fā)現(xiàn)，本研究繼續(xù)調(diào)查了PD-L1抑制效果。盡管在治療性乙肝疫苗接種中再施以抑制PD-1/PD-L1通路的藥物設(shè)計(jì)方案并不新鮮，但通常通過使用針對(duì)PD-1的抗體來實(shí)現(xiàn)。

本研究亮點(diǎn)是，證明了使用siRNA來敲低關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)分子，從而改變目標(biāo)器官肝臟的微環(huán)境，是實(shí)現(xiàn)器官特異性檢查點(diǎn)抑制的可行方法。在本研究中，使用了一種轉(zhuǎn)染試劑，它允許肝細(xì)胞特異性靶向siRNA，這證明足以限制肝臟中的免疫抑制。隨著siRNA和其他非編碼RNA療法的最新進(jìn)展以及位點(diǎn)特異性轉(zhuǎn)染和遞送試劑開發(fā)，預(yù)計(jì)未來將出現(xiàn)新機(jī)會(huì)和更復(fù)雜的靶向療法。

來自Biomolecules，圖 4. 初免期間肝臟中的 PD-L1 敲低增強(qiáng)了治療性疫苗接種的效果，但在加強(qiáng)疫苗接種期間沒有

本臨床前研究中，盡管接受針對(duì)PD-L1的siRNA的小鼠的 ALT略有升高，但siRNA治療表現(xiàn)出良好的耐受性，并當(dāng)與TherVacB聯(lián)用時(shí)，可高效增強(qiáng)T細(xì)胞功能和抗病毒功效，從而控制HBV復(fù)制，甚至實(shí)現(xiàn)肝臟清除。ALT升高可能由于 siPD-L1毒性或由于肝臟中潛在的自身攻擊性T細(xì)胞的激活，或治療性疫苗接種后HBV特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加。

正如研究人員曾經(jīng)觀察到，在應(yīng)用siPD-L1而不同時(shí)進(jìn)行治療性免疫接種時(shí)，ALT會(huì)出現(xiàn)短暫升高，研究人員假設(shè) siPDL-1治療本身可能會(huì)引起與抗體介導(dǎo)的檢查點(diǎn)抑制類似的副作用。在治療性疫苗接種后，HBV特異性T細(xì)胞效應(yīng)功能可能進(jìn)一步增強(qiáng)。在將來，進(jìn)一步的研究將需要確定抗體或RNAi的檢查點(diǎn)抑制是否具有更理想的耐受性。

檢查點(diǎn)抑制效果的時(shí)間點(diǎn)依賴性差異需要進(jìn)一步表征疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)中的 PD-1/PD-L1 通路。早期的研究強(qiáng)調(diào)，當(dāng)阻斷免疫檢查點(diǎn)時(shí)，時(shí)間和背景可能會(huì)影響效應(yīng)反應(yīng)的結(jié)果。與他們的發(fā)現(xiàn)相反，本研究觀察到在 MVA增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答期間應(yīng)用檢查點(diǎn)抑制沒有任何作用。然而，總的來說，這證明了在預(yù)防自身免疫和增強(qiáng)病原體特異性免疫反應(yīng)之間的微妙平衡。

當(dāng)將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)副作用和潛在肝毒性，并且必須采取謹(jǐn)慎的方法來找到不會(huì)擾亂免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的有效劑量。

來自Biomolecules，可見慕尼黑工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒學(xué)研究所發(fā)表通過siRNA沉默PD-L1來增強(qiáng)治療性乙肝疫苗療效

小番健康結(jié)語：假如您只是普通讀者，可以忽略本臨床前研究的細(xì)枝末節(jié)，研究旨在說明在一項(xiàng)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，以強(qiáng)效調(diào)降乙肝表面抗原水平的小干擾RNA（以往RNAi相關(guān)候選藥物臨床開發(fā)中，已經(jīng)證明在降低病毒抗原方面的潛力）來靶向PD-L1，可以提高治療性乙肝疫苗(TherVacB) 的療效。

由于在以往治療性乙肝疫苗開發(fā)工作中，這種新型免疫療法也會(huì)遇到一些問題，本研究重在解決這些問題，方法即使用siRNA在肝臟中沉默PD-L1可以提高治療性乙肝疫苗的療效，當(dāng)然研究人員也注意到了這種組合方法有一定的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，需要密切觀察后續(xù)開發(fā)進(jìn)展。

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