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吉利德科學(xué)的Bulevirtide是全球首個(gè)專門對慢性HDV感染新上市藥物，它在以往的III期臨床試驗(yàn)中取得了積極的研究進(jìn)展以推動其在治療HDV方面優(yōu)于以往使用干擾素得到的試驗(yàn)結(jié)論。

乙肝密切相關(guān)丁肝新藥市場，兩種新藥，從原理到開發(fā)數(shù)據(jù)介紹

在一項(xiàng)開放標(biāo)簽真實(shí)世界法國慢性HDV感染有效性評價(jià)Bulevirtide時(shí)，研究人員關(guān)注到每日皮下注射2毫克，對治療病毒學(xué)和聯(lián)合病毒學(xué)和生化反應(yīng)Bulevirtide可以分別誘導(dǎo)79%和43%。

此外，盡管歐洲藥品管理局（EMA）授權(quán)Bulevirtide僅限于代償期肝病患者，但在真實(shí)世界研究中，負(fù)責(zé)Bulevirtide的臨床研究者已經(jīng)證實(shí)了Bulevirtide的安全性與有效性，即在失代償期肝病患者中也可以同樣獲得良好的安全性和有效性結(jié)論。研究人員還注意到一件有趣的事，即Bulevirtide的療效并不會受到HDV感染不同的基因型影響（試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)論來自吉利德）。

讀者還比較關(guān)心罕見病藥物開發(fā)公司Eiger Bio的洛納法尼 (Lonafarnib，LNF)臨床開發(fā)進(jìn)度，這是一種三環(huán)、非肽類法呢基轉(zhuǎn)移酶口服抑制劑，最早在1998年被開發(fā)用于抗癌治療。2003年科研人員發(fā)現(xiàn)，Lonafarnib可以阻止HDV顆粒釋放。

HDV病毒顆粒組裝有一個(gè)關(guān)鍵步驟是異戊二烯化，即將一個(gè)異戊二烯脂質(zhì)基團(tuán)共價(jià)添加到HDV大抗原（HDLAg）翻譯后，是由酶異戊二烯轉(zhuǎn)移酶（法尼基轉(zhuǎn)移酶）完成。

在為期28天的2a期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床開發(fā)中，使用Lonafarnib治療結(jié)束時(shí)，受試者的HDVRNA相對于基線出現(xiàn)劑量依賴性下降。其中，安慰劑組為 0.13 log (95% CI -0.14 至 0.34)，每日2次100毫克Lonafarnib劑量組為 0.73 log (0.17–1.31)，每日2次200毫克Lonafarnib劑量組為 1.54 log (1.21–1.93)。沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

在Lonafarnib高劑量使用下，研究人員才會觀察到受試者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、腹脹、消化不良以及食欲下降。在隨后的Lonafarnib+利托那韋用于HDV-1 (LOWR HDV-1) 研究中發(fā)現(xiàn)，添加利托那韋后 (RTV，一種細(xì)胞色素 P450 3A4 抑制劑)，這種組合療法可以增加Lonafarnib的生物利用度。因此，可以使用較低劑量的Lonafarnib來減少 GI 副作用（試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)論來自Eiger Bio）。

小番健康結(jié)語：之前我們曾介紹，丁肝領(lǐng)域目前創(chuàng)新藥開發(fā)思路主要有三個(gè)方向，以吉利德的病毒進(jìn)入抑制劑圍繞病毒顆粒進(jìn)入步驟開發(fā)候選藥物，Hepcludex (Bulevirtide)已經(jīng)在歐洲上市，今年有望在美國本土上市。

丁肝新藥另一個(gè)創(chuàng)新思路產(chǎn)生的研究藥物是Lonafarnib，它目前已經(jīng)完成第3期臨床試驗(yàn)注冊，超400名受試者會參加3期研究，有望于今年底發(fā)布數(shù)據(jù)。此外，病毒進(jìn)入抑制劑通常是以皮下注射來給藥，而Lonafarnib是一種口服抑制劑，在給藥便利性方面，Lonafarnib具有一定的優(yōu)勢，它也是目前全球唯一一種針對HDV的全口服候選藥物并已在第3期開發(fā)中。

同時(shí)，Lonafarnib已經(jīng)獲得美國FDA和歐洲EMA孤兒藥和快速通道資格，但從作用機(jī)制上，吉利德的Bulevirtide是以阻止病毒顆粒進(jìn)入作為靶點(diǎn)，而Lonafarnib是可以阻斷HDV組裝步驟來強(qiáng)效抑制HDV，所以，這兩種雖然都是丁肝創(chuàng)新藥，但它們的原理并不一樣，在將來如Lonafarnib順利上市，可能與吉利德丁肝新藥Bulevirtide產(chǎn)生較大的競爭關(guān)系，畢竟在安全性和有效性相當(dāng)?shù)那疤嵯拢诜幬镉型岣呋颊叩乃幬镆缽男浴?/p>

讀者還關(guān)心這些新藥就是治愈藥物嗎？不是的。過去丁肝治療主要以干擾素為主，但存在經(jīng)常遇到的不良反應(yīng)，干擾素不是針對性藥物。而核苷類藥物對HDV感染幾乎無效，因此，過去丁肝領(lǐng)域并沒有任何專用藥物。

隨著病毒進(jìn)入抑制劑Bulevirtide上市，它是一種專門針對HDV感染藥物，填補(bǔ)了過去沒有藥物的空白，但它是經(jīng)過了III期臨床試驗(yàn)證明的有效藥物，Lonafarnib和它一樣都是有效針對HDV感染藥物。針對病毒類疾病的新藥開發(fā)，很少出現(xiàn)徹底治愈字眼，通常是以實(shí)現(xiàn)部分治愈和臨床治愈為目標(biāo)。新藥、有效藥物和治愈藥不能劃等號，新藥主要指新的化學(xué)結(jié)構(gòu)、新作用機(jī)制，它們可能作為現(xiàn)有療法的補(bǔ)充。

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